Антиандрогенные эффекты современных контрацептивов
[
]
06.05.2009, 22:51
Антиандрогенные эффекты современных контрацептивов Л.В.Ткаченко, Н.И.Свиридова, Д.Н.Исайкин Несмотря на то что роли андрогенов в физиологии женского организма, по сравнению с эстрогенами и прогестероном, уделяется меньше внимания, их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках – продукцию эритропоэтина, в печени – белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1, 4]. Яичники, надпочечники и периферические ткани (в основном кожа и жировая ткань) вносят свой вклад в продукцию андрогенов в организме женщины (примерно 25% – в надпочечниках и 50% – путем конверсии из андростендиона в периферических тканях). В суточную продукцию андростендиона яичники и надпочечники вносят примерно одинаковый вклад. В первую фазу менструального цикла продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую яичников. По мере созревания фолликулов основным органом продукции андрогенов становятся яичники [1, 4]. Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 19% – в связанном состоянии с альбумином и только 1% циркулирует в свободном состоянии. Биологически активным является свободный и связанный с альбумином тестостерон [1, 4]. Гиперандрогения – одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) и бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения). К патологическим состояниям, приводящим к абсолютной гиперандрогении, относятся: • синдром поликистозных яичников (центрального или яичникового генеза); • гипертекоз яичников (увеличение количества или активности текаклеток); • андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников; • адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников); • болезнь или синдром Кушинга; • нарушение жирового обмена; • сахарный диабет типа 2; • гиперпролактинемия; • гипер- или гипотиреоз; • прием препаратов, обладающих андрогенной активностью.
Наиболее часто встречаются состояния относительной гиперандрогении. В клетках сальных желез – себоцитах – тестостерон под воздействием фермента 5a-редуктазы I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной гиперандрогении являются: 1) повышенная активность фермента 5a-редуктазы I типа; 2) повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов; 3) увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени. Таким образом, в патогенезе гиперандрогении ведущая роль принадлежит гормональному фактору. Исходя из основ этиопатогенеза гиперандрогении, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными должны являться вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние гиперандрогении, т.е. антиандрогены. Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее активно применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Первым КОК с антиандрогенным действием был препарат Диане-50, созданный на основе синтезированного Ф.Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией "Schering" (Германия) были созданы Диане-35 и препарат Андрокур (10 или 50 мг ципротерона ацетата). Благодаря уникальным свойствам ципротерона ацетата Диане-35 обладает многоуровневым антиандрогенным действием. Совместно с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. В крови ципротеронацетат связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, ципротерона ацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротерона ацетата является прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестерона. В органах-мишенях ципротерона ацетат подавляет активность фермента 5a-редуктазы I типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря периферическому действию Диане-35 подавляет активность не только андрогенов, синтезированных в яичниках, но и образующихся в надпочечниках, жировой ткани и коже. Показаниями к назначению Диане-35 являются состояния как относительной, так и абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга). В 1995 г. появился новый КОК, который, кроме 0,03 мг этинилэстрадиола, содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами группы 19-норстероидов (гестагенная активность). В России препарат зарегистрирован под названием Жанин. Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селективность при связывании с прогестероновыми рецепторами, отсутствие отрицательного воздействия на метаболизм). Основное антиандрогенное действие препарата Жанин заключается в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5a-редуктазы I типа в коже. В конце 1990-х годов был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон является препаратом с антиминералокортикоидным действием, а также оказывает антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротерона ацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Созданный на основе 3 мг дроспиренона КОК Ярина (в Европе – Yasmin, производства "Sсhering", Германия) позволил достичь контрацептивного и антиандрогенного эффектов. Антиандрогенная активность препарата Ярина обусловлена его прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом синтеза СГСГ печенью). Благодаря антиальдостероновому эффекту дроспиренон подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов). Результаты двойных слепых рандомизированных исследований, целью которых явилось выявление эффективности и безопасности препарата Ярина, в сравнении с другими КОК, показали, что, помимо надежного контрацептивного эффекта, Ярина оказывает антиандрогенное действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1–2 кг за 6 мес лечения. Таким образом, можно сделать следующие выводы. 1. КОК с антиандрогенной активностью являются препаратами выбора у женщин с симптомами гиперандрогении. 2. Прием КОК не вызывает прибавку массы тела. Ярина препятствует задержке жидкости, вследствие чего происходит снижение массы тела.
